無菌原料藥GMP潔凈車間建設(shè)

對(duì)于生物制藥企業(yè)而言，很多新建、改建的廠房車間及實(shí)驗(yàn)室都免不了要涉及到潔凈區(qū)的平面及生產(chǎn)工藝布局，這是很多項(xiàng)目的重要部分之一。
無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。因大部分原料藥耐熱性較差，所以在實(shí)際生產(chǎn)中非最終滅菌的無菌原料藥較為常見。通常依據(jù)生產(chǎn)工藝的不同將非最終滅菌無菌原料藥分為溶媒結(jié)晶無菌原料藥、冷凍干燥無菌原料藥和噴霧干燥無菌原料藥等。

                                                                            
一、原料藥生產(chǎn)工藝
SICOLAB在本次分享中的最終產(chǎn)品起始物料有2種，分別將2種物料用無水乙醇進(jìn)行溶解，并將溫度降低到適合結(jié)晶的溫度；溶解后的A物料經(jīng)兩級(jí)除菌過濾后轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜，B物料經(jīng)兩級(jí)除菌過濾后轉(zhuǎn)入高位滴加罐，緩慢的加入結(jié)晶釜。通過自動(dòng)溫控閥調(diào)節(jié)低溫水流量控制結(jié)晶釜內(nèi)溫度，減小溫度波動(dòng)范圍，并通過調(diào)節(jié)閥調(diào)整滴加流速控制晶體生成速度。結(jié)晶完成后，含有晶體的料液轉(zhuǎn)入過濾洗滌干燥機(jī)，對(duì)晶體進(jìn)行洗滌和真空干燥，得到干燥的粉狀晶體。粉狀晶體粉碎后采用管道真空輸送的方式轉(zhuǎn)入分裝機(jī)料斗進(jìn)行充分混合、分裝。分裝好的桶裝物料經(jīng)VHP傳遞窗傳到外包裝間，貼上標(biāo)簽，然后裝紙箱轉(zhuǎn)入倉庫待檢。

二、無菌原料藥GMP潔凈工程設(shè)計(jì)的潔凈度級(jí)別
（1）依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）無菌藥品附錄，灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品配制工序的潔凈度等級(jí)為C級(jí)，結(jié)晶、過濾、洗滌干燥、粉碎、混合、分裝需要的環(huán)境潔凈度等級(jí)為B級(jí)；
（2）潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)；更衣室應(yīng)當(dāng)按照氣鎖的方式設(shè)計(jì)，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微粒和微生物污染；
（3）B級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作；車間布局應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)；車間內(nèi)部應(yīng)便于清潔、操作和維護(hù)。

                                                                              
三、無菌原料藥GMP潔凈工程的設(shè)計(jì)建設(shè)方案
（1）平面布局
由于原料藥中間體的合成和原料的精制干燥過程使用了大量的有機(jī)溶劑，依據(jù)建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范（2018版），將本車間的火災(zāi)危險(xiǎn)性類別劃為甲類。原輔料和成品主要通過機(jī)械運(yùn)輸，溶劑由罐區(qū)用泵輸送到車間內(nèi)。在豎向布置上，合成區(qū)域?yàn)閱螌釉O(shè)計(jì)，層高12m，設(shè)計(jì)兩層鋼平臺(tái)。高位槽和換熱位于6.5m層鋼平臺(tái)上，反應(yīng)釜位于4.00m層鋼平臺(tái)上，離心機(jī)、母液罐及溶劑回收罐放置在地面上。左側(cè)精烘包區(qū)域一層為凈化區(qū)，便于人員進(jìn)入和物料的運(yùn)輸。在二層放置空調(diào)間、制水間、空壓間、制氮間等輔助功能間。
3.1清洗輔助區(qū)：生產(chǎn)環(huán)境潔凈等級(jí)為C級(jí)，該區(qū)域包括人員更衣、洗衣間、清洗滅菌間、器具存放、消毒液配制、中控室和潔具等。
3.2溶解間：生產(chǎn)環(huán)境潔凈等級(jí)為C級(jí)，火災(zāi)危險(xiǎn)性分類為甲類。
3.3精制間和干燥間：生產(chǎn)環(huán)境潔凈等級(jí)為B級(jí)，火災(zāi)危險(xiǎn)性分類為甲類。甲類區(qū)域通過防爆墻和防爆門斗與其他區(qū)域分開，避免發(fā)生危險(xiǎn)時(shí)影響其他區(qū)域，甲類區(qū)域空調(diào)采用全排風(fēng)模式。
分裝區(qū)：生產(chǎn)環(huán)境潔凈等級(jí)為B級(jí)，該區(qū)域包括人員更衣、分裝間和無菌接受間等。
（2）人員流向設(shè)計(jì)
更衣房間設(shè)計(jì)須結(jié)合更衣順序、洗手順序、空氣潔凈等級(jí)和氣流組織以及合理的壓差梯度和監(jiān)控等達(dá)到凈化更衣的目的，需要根據(jù)生產(chǎn)人員的數(shù)量設(shè)計(jì)相適應(yīng)更衣間大小；對(duì)無菌更衣間的設(shè)計(jì)我國GMP提出了明確的要求，更衣室應(yīng)當(dāng)按照氣鎖的方式設(shè)計(jì)，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微粒和微生物污染，更衣室應(yīng)設(shè)計(jì)足夠的換氣次數(shù)，而且更衣室后段的靜態(tài)潔凈級(jí)別應(yīng)與其相應(yīng)的潔凈區(qū)的級(jí)別相同，氣鎖兩側(cè)的門應(yīng)設(shè)計(jì)成不能同時(shí)打開，可采用互鎖系統(tǒng)避免門的同時(shí)打開。

                                                                               
（3）物料流向設(shè)計(jì)
物料在C級(jí)區(qū)經(jīng)過一步成鹽反應(yīng)并分離、干燥后，轉(zhuǎn)入另一溶解釜，和溶解好的另一種物料分別通過兩級(jí)除菌過濾后轉(zhuǎn)入B級(jí)區(qū)進(jìn)行結(jié)晶、干燥，整條生產(chǎn)線布置成L型。物料從南側(cè)進(jìn)入車間后，通過清外包、氣鎖通道，進(jìn)入C級(jí)凈化區(qū)。在負(fù)壓稱量罩內(nèi)稱量好的物料，轉(zhuǎn)運(yùn)到C級(jí)溶解間投入溶解釜，加入無水乙醇溶解。充分溶解的物料經(jīng)過混合成鹽反應(yīng)后，轉(zhuǎn)入三合一干燥機(jī)進(jìn)行干燥。干燥完的物料稱量打包后待用。將上一步干燥的物料和另一物料分別投入溶解釜，加入無水乙醇溶解。經(jīng)過充分溶解的物料分別經(jīng)過粗過濾和無菌過濾后，轉(zhuǎn)入B級(jí)區(qū)結(jié)晶釜進(jìn)行降溫結(jié)晶。再將結(jié)晶釜內(nèi)的物料轉(zhuǎn)入三合一干燥機(jī)中干燥。干燥的物料粉碎后通過負(fù)壓轉(zhuǎn)料輸送到分裝機(jī)進(jìn)行分裝。分裝好的鋁桶傳到外包裝間，然后經(jīng)過貼標(biāo)、裝箱后運(yùn)至倉庫待檢。物料的二次溶解、結(jié)晶、干燥及分裝在設(shè)計(jì)上采用了全密閉無菌操作，避免了人員及環(huán)境對(duì)藥品質(zhì)量的影響，滿足規(guī)范操作要求。
（4）清洗區(qū)
清洗區(qū)設(shè)計(jì)為單獨(dú)的凈化區(qū)，潔凈級(jí)別為C級(jí)。在設(shè)計(jì)中衣物清洗、工器具清洗分開設(shè)置，工器具清洗后采用濕熱滅菌傳入B級(jí)區(qū)。鋁桶采用高溫干熱滅菌除熱源，滅菌后的鋁桶在A級(jí)層流保護(hù)下轉(zhuǎn)運(yùn)到層流車上，用層流車轉(zhuǎn)運(yùn)至分裝機(jī)進(jìn)行分裝。單獨(dú)設(shè)計(jì)了消毒液配制間，用注射用水配制成一定濃度的消毒液，經(jīng)除菌過濾后轉(zhuǎn)入B級(jí)區(qū)消毒液接收間，用于設(shè)備、地面和墻面的消毒。B級(jí)區(qū)的人員在工作的過程中不可避免會(huì)污染藥物粉末，所以衣物的流向采用單向流設(shè)計(jì)。在B級(jí)人員退更間設(shè)置傳遞窗，脫下來的衣物通過傳遞窗直接傳到洗衣間。清洗干凈的衣物在A級(jí)層流保護(hù)下打包，通過滅菌柜滅菌后再傳入B級(jí)區(qū)。避免了生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的污染物對(duì)凈化更衣環(huán)境產(chǎn)生不利的影響，同時(shí)也避免了生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的污染物通過更衣通道帶出生產(chǎn)區(qū)。
四、主要設(shè)備
溶解釜、結(jié)晶釜、三合一干燥機(jī)、無菌分裝機(jī)、干熱滅菌柜、工器具滅菌柜、衣物滅菌柜

深圳喜格（SICOLAB）經(jīng)過10多年的技術(shù)沉淀和人才累積，已經(jīng)形成了一個(gè)集無塵凈化車間、GMP實(shí)驗(yàn)室、實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)規(guī)劃、實(shí)驗(yàn)室改造、實(shí)驗(yàn)室建設(shè)、實(shí)驗(yàn)室裝修的全方位服務(wù)，包含實(shí)驗(yàn)室整體工藝方案設(shè)計(jì)施工、實(shí)驗(yàn)室裝飾裝修設(shè)計(jì)施工、實(shí)驗(yàn)室通風(fēng)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)施工、實(shí)驗(yàn)室水電系統(tǒng)設(shè)計(jì)施工、實(shí)驗(yàn)室用氣系統(tǒng)設(shè)計(jì)施工、實(shí)驗(yàn)室廢水廢氣處理設(shè)計(jì)施工、實(shí)驗(yàn)室家具定制生產(chǎn)安裝于一體的專業(yè)性公司，一直服務(wù)于高校、科研、質(zhì)檢中心、水務(wù)、醫(yī)療衛(wèi)生、食品藥品、環(huán)境監(jiān)測(cè)、檢驗(yàn)檢疫、公安局、法醫(yī)鑒定、第三方檢測(cè)中心等事業(yè)單位和生物制藥企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)企業(yè)、石油化工等眾多世界500強(qiáng)企業(yè)。400-8879-829